Em 2005 quebrou a barreira do top 200 mundial pela primeira vez. Em 2009, entrou na lista dos 100 melhores do mundo. Já em 2010, entrou pela primeira vez na lista dos 50 melhores tenistas do mundo em simples após várias boas campanhas nos torneios ATP, como a final do ATP 250 de New Haven, onde perdeu o título para o ucraniano Sergiy Stakhovsky, e as quartas-de-final do ATP 500 de Hamburgo.[1]
Em fevereiro de 2012, ficou com o vice-campeonato da chave de simples do ATP 250 de San Jose, nos Estados Unidos, ao perder na decisão para o canadense Milos Raonic por 2 sets a 0, parciais de 7-6(3) e 6-2, em uma hora e 19 minutos.[2]
No final de junho de 2015, quando era n° 92 do mundo, precisou disputar dois tie breaks para vencer o norte-americano Sam Querrey e conquistar o título do ATP 250 de Nottingham, levantando o
primeiro troféu nível ATP de simples da carreira no circuito profissional masculino.[3]
Em 2017 no Australian Open, Denis Istomin derrota Novak Djokovic em 5 sets na segunda rodada do torneio.
Nas duplas, já foi finalista de 4 torneios nível ATP, onde ganhou dois títulos (Moscou 2013 e Montpellier 2014)
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Uzbequistão
Sergiy Stakhovsky
Milos Raonic
Sam Querrey
Marcos Baghdatis
Martin Kližan
Carlos Berlocq
Dominic Inglot
David Marrero
Mikhail Elgin
Marc Gicquel
