Modelo de reação-difusão

O Modelo de Reação-Difusão é um modelo matemático teorético de como são formados e regulados padrões característicos durante o desenvolvimento de embriões animais. É conhecido também como Modelo Turing em referência ao cientista e matemático Alan Turing, que iniciou esta linha de pesquisa com seu último artigo publicado antes de sua morte.

Partes da equação da variação da taxa de alteração da concentração de morfógenos no modelo Síntese-Difusão-Degradação

Modelagem Matemática na Biologia

A tentativa de modelar fenômenos biológicos matematicamente vêm da dificuldade de se obter relações intuitivas de causa e consequência originários destes fenômenos, frequentemente mediados por múltiplas vias moleculares redundantes ou auto-regulatórias. Assim, estabeleceram-se duas iniciativas frente aos problemas de modelagem:

1. Analisar quantitativamente todos os componentes de uma rede molecular e simular em computadores suas interações. Esta prática é útil e efetiva em sistemas menos robustos, como vias simples em células únicas e é utilizado extensamente no campo da biologia de sistemas.
2. Omitir informações do sistema propositalmente a fim de simplificá-lo em um modelo que consegue gerar previsões efetivas para um fenômeno complexo mesmo sem contar com todas suas partes. Esta estratégia é requerida quando padrões espaçotemporais são envolvidos na equação, tornando previsões computacionais pouco confiáveis.

Utilizando-se desta segunda estratégia, Alan Turing desenvolveu o Modelo de Reação-Difusão, capaz de descrever como padrões espaciais podem desenvolver-se autonomamente em embriões animais.

O Modelo SDD

Conceito

Análise da formação de padrão de Turing utilizando degradação de moléculas detetoras induzida por gás cuja concentração varia com a concentração de células.

Trabalhando sobre o modelo de Reação-Difusão de Turing, cientistas como Crick e Driever e suas respectivas equipes aprimoraram e formalizaram o modelo entre a década de 70 e a década de 90. Recentemente, em 2007, Gregor et. al. aperfeiçoaram o modelo e denominaram-no o Modelo Síntese-Difusão-Degradação (SDD). Este modelo consta em um sistema de (ao menos) duas substâncias que difundem-se pelo embrião, regulando sua própria produção e interagindo entre si. A inovação de Turing que permitiu a evolução deste modelo foi a concepção de que uma substância não teria efeito morfógeno antes de interagir com outra substância. Esta quebra de paradigma - a introdução da reação entre moléculas difundidas - permitiu que padrões muito mais complexos do que os ditados pela difusão simples de substâncias em diferentes pontos pré-determinados, dependentes portanto de um pré-padrão genético.

Soluções para a equação de Reação-Difusão, que converge para um dos seis modelos apresentados.

Em sua publicação original, Turing previu que duas moléculas teoréticas poderiam formar 6 estados estáveis:

1. O sistema converge para um estado uniforme e estável
2. Ocorre uma oscilação uniforme da concentração de morfógenos, como se observa em células musculares cardíacas ou no ciclo circadiano.
3. O sistema forma um padrão de "ilhas", como por exemplo quando células diferenciadas inibem suas vizinhas de diferenciar. Isto é observado por exemplo nas células diferenciadas neuroprogenitoras do epitélio de embriões de Drosophila melanogaster.
4. Um estado ainda não observado em sistemas biológicos no qual um sistema descrito em 3 tem padrão oscilante. Requereria ao menos 3 substâncias morfógenas.
5. Uma onda de gradiente pulsa pelo embrião, como observado na formação de padrões espirais na ameba social Dictyostelium discoideum em agregação e na onda de cálcio que atravessa o ovo do anuro Xenopus laevis como consequência da entrada de um espermatozóide.
6. Ocorrem padrões estacionários, com comprimento de onda finito. Estes são a grande descoberta de Turing e apropriadamente intitulados de Padrões de Turing. Este padrão de onda não-linear e seu comprimento de onda é regulado por um equilíbrio entre diversas propriedades do sistema, como velocidade de produção das moléculas envolvidas, velocidade de difusão, velocidade de reação e velocidade de degradação destas. A capacidade de auto-regeneração do padrão após distúrbios induzidos em laboratório corroboram a robustez e validade do modelo nas observações.

Matematicamente

Para um morfógeno qualquer num embrião de eixo de dimensão L, temos que a função de sua concentração é dada por "c(x,t)", a ver:

${\frac {\partial c(x,t)}{\partial t}}=s(x,t)+D\bigtriangledown ^{2}c(x,t)-k_{\text{deg}}c(x,t)\mid 0<x<L$

Para a qual:

s(x,t) representa a função de produção de morfógeno;

D é o coeficiente de difusão;

ᐁ é o vetor gradiente;

k_deg é a taxa de degradação.

Costuma-se utilizar condições de contorno de Neumann e, portanto, há ausência de fluxo nos extremos. Assim; $\partial c/\partial x\mid _{\text{x=0,L}}=0$

Em estabilidade, o gradiente C(x) é delimitado por um equilíbrio entre taxas de difusão e de degradação. O tempo requerido para se alcançar uma situação de equilíbrio no entanto depende da meia-vida do morfógeno e - se houver - mudanças na taxa de síntese.

Simplificação

Podemos simplificar o sistema acima ao assumirmos algumas idealizações, que são aplicáveis apenas a casos específicos:

1. A síntese ocorre em taxa constante.
2. A síntese ocorre exclusivamente no ápice anterior do embrião.
3. A concentração do morfógeno no ápice posterior do embrião é negligenciável.

Deste modo, as duas primeiras condições impõe que $\partial c/\partial x\mid _{\text{x=0}}=-p/D$ , com "p" sendo uma constante da taxa de produção.

Junto com a condição 3, podemos estabelecer o equilíbrio da concentração do morfógeno, que toma a forma de uma característica função de decaimento exponencial $C(x)\propto e^{-x/\lambda }$ com comprimento de onda $\lambda ={\sqrt {D/k_{\text{deg}}}}$..

Instabilidade

Para entender matematicamente a instabilidade do sistema proposto, podemos utilizar uma versão simples do modelo, conhecida como Modelo de Reação-Difusão tipo Ativador-Inibidor. neste modelo, um Ativador (A) estimula a produção de um Inibidor (I), que bloqueia a síntese de A e decai com o tempo. As concentrações de A e I respeitam às taxas respectivas:

${\partial a \over \partial t}=f_{a}A+f_{i}I+D_{a}{\partial ^{2}a \over \partial x^{2}}$

${\partial i \over \partial t}=g_{a}A+g_{i}I+D_{i}{\partial ^{2}i \over \partial x^{2}}$

Estas derivadas parciais provém das equações discretas em um domínio unidimensional para as concentrações de morfógenos quando $dt$ e $dx$ tendem à zero, de modo que a primeira parte da igualdade - uma derivada temporal de primeira ordem - passa a corresponder à uma derivada espacial de segunda ordem. Nestas equações, $fa$, $fi$, $ga$ e $gi$ são constantes e retratam interações entre o ativador e inibidor.

Generalizando para três dimensões, temos:

${\partial a \over \partial t}=f(a,i)+dp\nabla ^{2}a$

${\partial i \over \partial t}=g(a,i)+dq\nabla ^{2}i$

com $\nabla ^{2}a=((\partial ^{2}/\partial x^{2})a+(\partial ^{2}/\partial y^{2})a+(\partial ^{2}/\partial z^{2})a)=\Delta a$; e $a=a(x,y,z,t)$ e $i=i(x,y,z,t)$.

Como as equações acima lidam com a distribuição espacial de duas variáveis no tempo, a dinâmica do sistema é complexa e requer mais simplificações para um entendimento didático. Podemos aplicar uma transformada de Fourier, separando as equações de onda em seus componentes. Considerando então o número de onda $k$ (frequência angular espacial), temos que:

$a=a_{0}sin(kx)$ e $i=i_{0}sin(kx)$ durante $t=0$ e que a taxa de mudança de $a$ é proporcional portanto à $sin(kx)$, conforme observado nos termos:

$f_{a}a_{0}sin(kx)+f_{i}i_{0}sin(kx)=(f_{a}a_{0}+f_{i}i_{0})sin(kx)$ (Reação); e

$D_{a}{\partial ^{2} \over \partial x^{2}}a_{0}sin(kx)=-k^{2}D_{a}a_{0}sin(kx)$ (Difusão).

Deste modo, podemos perceber que o número de onda $k$ de um termo não influencia o número de onda do outro, tornando-os números que evoluem de modo independente, o que facilita a análise.

Relação entre o Número de onda $k$ e $\lambda$ na Reação-Difusão e influência na formação de padrões.

Fisicamente, a evolução de número de onda é dada por:

${\overrightarrow {a_{0}}}e^{\lambda t}sin(kx)$

o que significa que um componente de onda cresce ou decai dependendo do sinal de $\lambda$. Se $\lambda >0$, temos que o componente de onda aumentará exponencialmente com o tempo. Se $\lambda <0$, o componente tende a decair de qualquer estado perturbado à um estado inicial de homogeneidade espacial.

No entanto, $\lambda$ é dependente de vários, parâmetros, como $k$, com o qual forma uma relação conhecida como Relação de Dispersão. Como a Relação de Dispersão descreve uma forma particular, na qual um arco transpassa para a região de valores positivos de $\lambda$, existe um intervalo de valores de $k$ para os quais $\lambda$ é positivo, com $\lambda$ negativo nos valores remanescentes, descrevendo uma alternância entre crescimento e caimento dos componentes de onda independentes e, portanto, das concentrações das substâncias ativadora e inibidora.