Paclitaxel

Paclitaxel Alerta sobre risco à saúde


Nome IUPAC	(2α,4α,5β,7β,10β,13α)-4,10-bis(acetyloxy)-13-{[(2R,3S)-3-(benzoylamino)-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl]oxy}-1,7-dihydroxy-9-oxo-5,20-epoxytax-11-en-2-yl benzoate
Identificadores
Número CAS	33069-62-4
PubChem	36314
DrugBank	APRD00259
ChemSpider	10368587
Código ATC	L01CD01, L01 CD03 (paclitaxel poliglumex)
Propriedades
Fórmula química	C₄₇H₅₁NO₁₄
Massa molar	853.83 g mol^-1
Farmacologia
Biodisponibilidade	6.5% (oral)^[1]
Via(s) de administração	via intravenosa
Metabolismo	hepático
Meia-vida biológica	5,8 horas
Ligação plasmática	89 a 98%
Excreção	fecal e urinária
Página de dados suplementares
Estrutura e propriedades	n, ε_r, etc.
Dados termodinâmicos	Phase behaviour Solid, liquid, gas
Dados espectrais	UV, IV, RMN, EM
Exceto onde denotado, os dados referem-se a materiais sob condições normais de temperatura e pressão Referências e avisos gerais sobre esta caixa. Alerta sobre risco à saúde.

O paclitaxel (nome comercial Taxol®, Bristol-Myers Squibb) é um medicamento usado no tratamento do câncer. O taxol é obtido na casca do Teixo, onde a extração varia entre 40 a 165 mg/kg. Para se obter 1 kg de taxol, são necessárias, em média, 3 mil árvores. Por este motivo, há necessidade de criação laboratorial através de síntese e semi-síntese.

História

Foi descoberto pelo Research Triangle Institute (RTI) em 1967, quando o Dr. Monroe E. Wall e o Dr. Mansukh C. Wani isolaram o componente da casca do Teixo do Pacífico (Taxus brevifolia) e notaram sua atividade antitumor em uma ampla variedade de tumores em roedores. Infelizmente, o Teixo do Pacífico é uma das árvores que mais lentamente crescem no mundo. Além disso, o tratamento de um único paciente requer o corte e processamento de seis árvores de 100 anos. Este problema de suprimento combinado com a ameaça a certas espécies de coruja em extinção levou os pesquisadores a desenvolver uma bactéria (Streptomyces coelicolor) que fermenta um componente similar ao paclitaxel. Em 1970, os dois cientistas determinaram a estrutura do paclitaxel, que é extremamente complexa. Desde então este se tornou uma ferramenta efetiva dos médicos que tratam pacientes com câncer de ovário, mama e Sarcoma de Kaposi. A licença para se comercializar o paclitaxel pertence a Bristol-Myers Squibb Co., que foi selecionada para este papel pelo Instituto Nacional do Câncer norte-americano (National Cancer Institute). A Bristol-Myers possui um contrato de exclusividade de colheita do Teixo do Pacífico das terras do governo dos Estados Unidos; foi criticada por ter um "monopólio do câncer".^[2] Uma das características mais comuns das células cancerígenas é o seu ritmo rápido de divisão celular. A fim de acomodar isto, o citoesqueleto da célula está em constante reestruturação. Flexibilidade é a chave. O uso do paclitaxel é um tratamento efetivo para cânceres agressivos porque ele afeta de maneira adversa o processo de divisão celular, acabando com essa flexibilidade. Células cancerígenas também são destruídas pelo já citado mecanismo anti-Bcl-2. Outras células também são afetadas adversamente, e como as células cancerígenas se dividem muito mais rápido do que as célular não-cancerígenas, estas estão mais sucetíveis ao tratamento com paclitaxel. Teve sua síntese formal (total) descrita pelo químico R. A. Holton^[3]^[4] e K. C. Nicolaou.^[5]

Indicações

Tratamento câncer de ovário, mama, Sarcoma de Kaposi, câncer de pulmão, câncer de cérebro e câncer de garganta. Testes clínicos são desenvolvidos para avaliar as possibilidades de tratamento de outras formas de câncer e a combinação com outros agentes quimioterápicos.

Terapêuticas

Outras utilizações

É utilizado concomitante com o trastuzumab no tratamento de câncer de mama.

Farmacocinética

O paclitaxel interfere na função normal de crescimento do microtúbulo, impedindo a divisão descontrolada da célula. Enquanto drogas como a colchicina causam a despolimerização dos microtúbulos in vivo, o paclitaxel combate suas funções fazendo o oposto: ele hiper-sensibiliza essas estruturas. Isso torna a célula incapaz de usar seu citoesqueleto de maneira flexível. Mais especificamente, o paclitaxel se liga à proteína tubulina dos microtúbulos e os fixa no lugar. O complexo resultante microtúbulo/paclitaxel não pode ser desfeito. Isso afeta a célula de maneira adversa porque a gordura e o comprimento dos microtúbulos (a chamada instabilidade dinâmica) são necessários para sua função como rodovia de transporte para a célula. Os cromossomos, por exemplo, baseiam-se nesta propriedade dos microtúbulos durante a mitose. Pesquisas adicionais indicaram que o paclitaxel induz à morte programada das células (apoptose) do câncer através de sua ligação com a proteína inibidora da apoptose Bcl-2 (B-cell Leukemia 2), o que a impede de exercer sua função. Em humanos, pode causar alterações nas funções do fígado, reações hipersensíveis, cardiotoxicidade e outros.

Ver também

Referências

↑ Sandra Peltier, S.; Oger, J.-M., Lagarce, F.; Couet, W.; Benoît, J.-P. (2006). «Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules». Pharmaceutical Research. 23 (6): 1243–1250. doi:10.1007/s11095-006-0022-2
↑ PLAST, G. The Best Democracy Money Can Buy. Nova Iorque: Penguin Plume, 2003. 384 p.
↑ Holton, Robert A.; Somoza, Carmen; Kim, Hyeong Baik; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1 de fevereiro de 1994). «First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring». Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1597–1598. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00083a066
↑ Holton, Robert A.; Kim, Hyeong Baik; Somoza, Carmen; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1 de fevereiro de 1994). «First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings». Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1599–1600. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00083a067
↑ K. C. Nicolaou, R. K. Guy, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2079.

[bioavail-1] Sandra Peltier, S.; Oger, J.-M., Lagarce, F.; Couet, W.; Benoît, J.-P. (2006). «Enhanced Oral Paclitaxel Bioavailability After Administration of Paclitaxel-Loaded Lipid Nanocapsules». Pharmaceutical Research. 23 (6): 1243–1250. doi:10.1007/s11095-006-0022-2

[2] PLAST, G. The Best Democracy Money Can Buy. Nova Iorque: Penguin Plume, 2003. 384 p.

[3] Holton, Robert A.; Somoza, Carmen; Kim, Hyeong Baik; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1 de fevereiro de 1994). «First total synthesis of taxol. 1. Functionalization of the B ring». Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1597–1598. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00083a066

[4] Holton, Robert A.; Kim, Hyeong Baik; Somoza, Carmen; Liang, Feng; Biediger, Ronald J.; Boatman, P. Douglas; Shindo, Mitsuru; Smith, Chase C.; Kim, Soekchan (1 de fevereiro de 1994). «First total synthesis of taxol. 2. Completion of the C and D rings». Journal of the American Chemical Society. 116 (4): 1599–1600. ISSN 0002-7863. doi:10.1021/ja00083a067

[5] K. C. Nicolaou, R. K. Guy, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2079.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]