Progeria

Progeria ou síndrome de Huntchinson-Gilford é uma enfermidade genética extremamente rara cujos sintomas se assemelham ao processo do envelhecimento manifestando-se logo nos primeiros anos de vida. A palavra progeria foi criada a partir dos sufixos gregos "pro" (πρό), significando "antes" ou "precoce", e "gēras" (γῆρας), "velho, envelhecido".

Progeria
Progeria Paciente com progeria, seguida de fotos de comparação de um núcleo celular normal e outro de pacientes com essa doença.
Especialidade	endocrinologia
Classificação e recursos externos
CID-10	E34.8
CID-9	259.8
CID-11	926151882
OMIM	176670
DiseasesDB	10704
MedlinePlus	001657
eMedicine	derm/731
MeSH	D011371
Leia o aviso médico

A progeria foi identificada inicialmente por Jonathan Hutchinson em 1886, quando descreveu o caso de um paciente que apresentava ausência congênita de cabelo logo na infância. Posteriormente, em 1904, Hastings Gilford analisou outro caso com as mesmas características. Devido à análise desses dois pesquisadores que se deu o nome atual da doença. Desde então só foram relatados cerca de 100 casos em todo o mundo. Essa doença é caracterizada por um rápido envelhecimento – cerca de 7 vezes maior em relação à taxa normal – que se inicia por volta dos 18 meses de idade. As crianças portadoras dessa disfunção vivem, em média, até os 13.4 anos e geralmente morrem por infarto no miocárdio. Esta síndrome apresenta alterações em vários órgãos e sistemas como a pele, esquelético e sistema cardiovascular.

As pesquisas sobre as possíveis causas da progeria e seu tratamento são de grande importância para os cientistas, pois podem revelar pistas essenciais sobre o envelhecimento do ser humano.

Epidemiologia

Após o primeiro relato de caso de progeria, apenas cerca de outros 100 casos foram relatados na literatura médica. Isso representa a baixa incidência da doença, que é de um caso em 8 milhões de nascimentos. Além disso, o sexo masculino é afetado 5 vezes mais do que o feminino (5:1) e também é mais frequente em caucasianos (97% de todos os casos relatados). O bebê ao nascer não apresenta sintomas evidentes. As características só começam a surgir por volta dos 18 meses de idade. Desta forma, uma criança portadora da doença com 7 anos apresenta características físicas de um idoso de 70 anos. A morte acomete essas pessoas geralmente na faixa dos 14 a 16 anos.

Casos no Brasil

No Brasil foram relatados cerca de dez casos nas seguintes cidades:

• Bianca Pinheiro: Campina Grande (Paraíba)
• Rafaelle Idaline dos Santos: Campo Limpo Paulista (São Paulo)
• Mônica C. S.: Caruaru (Pernambuco)
• Nathan Feitosa: Natal (Rio Grande do Norte)
• Jocélia Silva: Sobral (Ceará)
• Elis Lima Carneiro e Eloá Lima Carneiro: Boa Vista (Roraima)

Caso em Portugal

• Cláudia Amaral: Viseu

Etiologia

A causa da síndrome não é bem conhecida, embora possa estar relacionada com a idade média paterna avançada, que pode resultar em uma mutação genética de uma doença autossômica dominante. Existem três teorias que tentam explicar a doença: teoria da helicase, teoria dos telômeros e teoria dos genes mutantes.

Teoria dos genes mutantes

Em 88% dos doentes são encontradas as mutações citadas pela teoria que consiste em mutação de ponto na posição 1824 do gene LMNA - que em condições normais codifica uma proteína, Prelamina A, que leva à forma da Lâmina A. A principal função da "lâmina A" parece ser na desmontagem e na nova formação do núcleo durante a mitose. O processo como um todo é controlado, como muitos outros processos reversíveis na célula, pela fosforilação e desfosforilação de proteínas nucleares pela ação de uma quinase específica, a Cdc2 quinase (quinase dependente de ciclina ou CDK), que é uma proteína reguladora crucial de todos os eucariotos superiores e extremamente conservada entre espécies, mesmo filogeneticamente afastadas. Esta proteína sofre modificação pós-traducional, sendo um grupo Farnesyl adicionado à sua extremidade carboxi-terminal, que permite a ligação da Prelamina A à borda nuclear. Posteriormente há a remoção do Grupo e Lamina A matura é gerada - trocando uma Citosina por uma Timina, forma-se uma forma truncada e imatura da proteína da Lamina A, a Progerina. A Prelamina A é uma das principais proteínas estruturais do envoltório nuclear interno. Quando há a mutação do LMNA, o Farnesyl não pode ser removido e a Progerina começa a se acumular. O envoltório nuclear participa na organização da cromatina e dá suporte ao envelope nuclear, quando acontece a mutação, há perturbação na divisão das células, em sua aparência, causando herniações e lóbulos, bem como prejuízo na organização da heterocromatina. Essa teoria é valida e ocorre no caso de Adalia Rose.

Teoria da helicase

Nesta mutação acontecem anomalias na enzima helicase, que desempenha papel fundamental no processo de replicação do DNA, fazendo com que esta não funcione normalmente.

Teoria dos telômeros

Consiste na existência de telômeros, regiões localizadas na extremidade dos cromossomos essenciais para a estabilidade destes, encurtados em crianças que portam a progeria, provocando o envelhecimento rápido de suas células. A cada replicação, os cromossomos das células somáticas perdem uma sequência pequena do telômero que não é reposta. Desta forma, com os telômeros já encurtados de crianças portadoras de progeria o envelhecimento se dá de forma mais acelerada.

Teoria de inibição ou depleção da acetil-transferase NAT10

Células de pacientes com síndrome de Hutchinson-Gilford progeria têm defeitos na arquitetura nuclear e função que levam à senescência celular precoce, envelhecimento e morte precoce. Larrieu et al. descobriram que a inibição ou depleção da acetil-transferase NAT10 resgatou muitos dos fenótipos das células do paciente HGPS desestabilizando os microtúbulos, o que reverteu a acumulação citoplasmática anormal do importador nuclear Transportin-1 (TNPO1). Isso restaurou a montagem adequada do complexo de poros nucleares, a importação de proteínas nucleares, a organização da cromatina e os padrões de expressão gênica. Juntos, esses efeitos atrasaram a senescência prematura das células do HGPS. Células de indivíduos idosos também apresentaram retenção citoplasmática de TNPO1, sugerindo que o alvo do NAT10 pode ser uma estratégia clínica para tratar tanto o HGPS quanto patologias relacionadas à idade.

Características

Logo ao nascimento, as crianças não apresentam características que alertem para a presença da progeria. Apenas após o primeiro ano de vida, atestam-se os primeiros problemas que só se agravam com o avançar da idade, levando a morte até os 16 anos. São eles:

• Envelhecimento precoce;
• Estrutura corpórea de criança de 2 anos de idade ao longo dos 10 primeiros anos de vida;
• Cabeça de tamanho desproporcional com relação à face;
• Pele clara e enrugada;
• Ausência de ganho de peso;
• Clavícula ausente ou anormal;
• Dificuldades na alimentação no lactente;
• Comprometimento das articulações, causando dor e deformidade;
• Dentição atrasada;
• Hipoplasia terminal dos dedos
• Luxação do quadril
• Cabelo escasso e branco;
• Voz aguda,
• Osteoporose,
• Sensibilidade ao sol;
• Órgãos genitais não desenvolvidos;
• Unhas finas/hipoplásicas/hiperconvexas;
• Fontanelia grande;
• Lábios finos;
• Lóbulo do pavilhão auricular pequeno/hipoplásico;
• Hérnia umbilical;
• Dilatação do baço;
• Diabetes;
• Colesterol elevado;
• Risco aumentado de ataques cardíacos, arterosclerose, arritmia e enfarte do miocárdio;
• Inteligência e desenvolvimento motor normalmente preservados.

Diagnóstico

O diagnóstico da progeria é fundamentalmente clínico e realizado nas crianças que apresentam os sinais iniciais da doença entre o primeiro e o segundo ano de vida. Não existe atualmente nenhum exame que certifica o diagnóstico de progeria.

No entanto, alguns exames apontam para o diagnóstico, como por exemplo: o aumento da excreção de ácido hialurônico na urina, evento que não pode se relacionar com transtornos endócrinos nem eventos metabólicos. Além disso, existem determinados sinais radiológicos e histopatológicos que foram descritos no progeria. Entre algumas alterações radiológicas, existem: osteoporose, escoliose. As características histopatológicas incluem alterações da pele como as áreas de pele normal que alterna com as zonas em que a epiderme apresenta um aumento de melanina da camada basal, a derme é delgada e apresenta áreas de desorganização das fibras colágenas e áreas de hialinização. No nível do tecido subcutâneo, se evidencia perda de tecido adiposo. No nível cardiovascular encontram-se placas ateromatosas, as quais estão presentes nas artérias coronárias, na aorta e nas mesentéricas.

Outros sinais são calcificações das válvulas aórtica e mitral, assim como sinais de fibroses, isquemia e infarto do miocárdio.

Nas glândulas endócrinas detectou-se atrofia das tireóides e interrupção da espermatogénese em alguns pacientes.

Tratamento

Atualmente o tratamento da progeria é feito de acordo com os seus sintomas, necessitando de uma abordagem diferente em cada fase da doença. A partir do diagnóstico, o paciente deve ser acompanhado por uma vasta gama de profissionais da saúde, pois a progeria é uma doença que acomete vários sistemas.

Estudos em curso

Uma pesquisa de cientistas espanhóis conseguiu, recentemente, desenvolver medicamentos que impedissem o envelhecimento precoce em ratos de laboratório. Embora, essa seja uma grande notícia, ainda são necessários testes desses medicamentos em humanos. O coquetel de medicamentos é composto por: complexos vitamínicos, coenzima Q-10, ácidos graxos, vitamina E, antioxidantes, hormônio do crescimento, nitroglicerina, aspirina, cálcio, morfina, entre outros .

Além dessa esperançosa possibilidade, outra forma de tratamento possível seria através da terapia gênica. Esta consistiria em inserir o gene que codifica as proteínas nos pacientes com progeria, anexando o gene pretendido a um vírus, por exemplo, o da gripe, servindo este como um vetor.

Um outro novo estudo, iniciado dia 7 de maio de 2007, com duas crianças tem apresentado progresso. A proteína que se acredita ser responsável pela progeria, chamada progerin, bloqueia o funcionamento normal das células. Para causar a progeria, uma molécula chamada “farnesyl group” deve ser ligada a proteína progerin. Os inibidores de farnesyltransferase (farnesyltransferase inhibitors – FTIs) agem bloqueando a ligação da “farnesyl group” a proteína progerin. Se essa ligação é bloqueada em crianças com progeria, então a progerin pode ser paralisada e a progeria melhorada. .

Ver também

• Envelhecimento

Ligações externas

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