Síndrome de Bardet-Biedl

Síndrome de Bardet-Biedl, ou simplesmente BBS, é uma doença genética relacionada ao prejuízo da expressão gênica de pelo menos um dos seguintes genes: BBS1, BBS2, BBS3, BBS4, BBS5, BBS6, BBS7, BBS8, BBS9, BBS10, BBS11, BBS12, BBS13 (FRITZZ), BBS14 (CEP290)que podem formar o BBSome ou as chaperonas. O complexo BBSome auxilia no IFT (Intraflagellar Transport, em inglês,ou Transporte Intraflagelar, em português) e é composto pelas proteínas BBS1, BBS2, BBS4, BBS5, BBS7, BBS8 e BBS9. As chaperonas, por sua vez, são as proteínas que regulam a atividade desse complexo e são representadas por BBS6, BBS10 e BBS12. A síndrome tem a obesidade como uma das características principais. A grande maioria das crianças apresentam hiperfagia o que leva a obesidade. Há também moderado atraso do desenvolvimento neurocognitivo e atraso de caracteristicas sexuais, como hipogonadismo.

Ainda não existe tratamento para a doença, já que ela está relacionada diretamente à expressão gênica, embora os sintomas possam ser tratados. Um em cada 160 mil nascimentos tem a doença.

Sintomas

Os sintomas mais frequentes são: obesidade, retinopatias (doença degenerativa não inflamatória da retina) como a distrofia retiniana, polidactilia, problemas renais, hipogonadismo e retardo mental. Outros problemas também relacionados à BBS, porém menos frequentes, são os seguintes: estrabismo, catarata, astigmatismo, anosmia (diferentes graus, com possível perda total, de sensibilidade olfativa), problemas auditivos, sindactilia (qualquer grau de fusão ou aderência – por meio de membranas – dos dedos das mãos ou pés, envolvendo as partes moles ou até estruturas ósseas), braquidactilia (encurtamento dos dedos), cardiomiopatia dilatada (causada pela hipertrofia do septo interventricular e do ventrículo esquerdo), situs inversus (inversão de órgãos internos), dificuldade com interações sociais (muitas vezes, associada à forma branda de autismo), deficiência nas sensações térmica e mecânica, diabete tipo II, hipertensão e hipercolesterolemia.

Causas moleculares dos sintomas principais

1) Obesidade: pessoas com BBS tendem a ter maiores índices de massas corpóreas (IMC médio de 31,5 nas mulheres e 36,6 nos homens), maior quantidade de gordura visceral e baixa atividade locomotora, o que inclui baixo consumo energético. Devido à existência do baixo consumo energético e da hiperfagia, especulou-se que a obesidade da BBS poderia estar relacionada à leptina. A leptina é uma proteína com 167 aminoácidos expressa principalmente em adipócitos, de onde é lançada em direção à corrente sanguínea. Sua ação no SNC (sistema nervoso central) promove a perda de peso, com a redução da fome e aumento do gasto energético. Testes com os indivíduos afetados ressaltaram a hiperleptinemia, mostrando que a obesidade associada à síndrome não é devida à deficiência de leptina, mas sim, à resistência do organismo ao hormônio. Para encontrar a fonte dessa resistência, foram elaboradas 3 hipóteses:

1)A primeira se baseava no fato de a leptina não conseguir ser transportada do plasma sanguíneo ao cérebro. Esse transporte ocorre, em condições normais, por meio de receptores a leptina (denominados ObRb), que garantem o fluxo unidirecional do hormônio e são localizados no endotélio da vasculatura cerebral e no plexo coróide. Essa hipótese, no entanto, foi logo rechaçada, devido à presença de altos níveis de leptina no líquido cerebroespinhal e à continuidade do problema em questão mesmo após a aplicação de leptina diretamente ao ventrículo cerebral.

2)A segunda hipótese era a de menor expressão gênica hipotalâmica dos receptores ObRb, a qual foi descartada pela simples averiguação dos índices de receptores ObRb na célula.

3)A terceira e última hipótese, que foi considerada plausível, seria a existência de problemas na via de sinalização celular relacionada aos receptores ObRb. Isso porque os receptores ObRb não conseguem ser transportados para sua devida localização na membrana plasmática, em virtude da disfunção dos microtúbulos do axonema (com conseqüente problema no IFT), causada pela deficiência do complexo BBSome. Esses receptores ObRb, quando na sua localização correta, ativam a fosforilação da STAT-3, que, por sua vez, ativa a expressão do gene POMC nos neurônios POMC e inativa a expressão do genes AgRP e NPY nos neurônios NPY. Os índices de AgRP e de NPY (Neuropeptídeo Y) nas células de indivíduos com BBS não parecem ter sido influenciados. No entanto, a expressão gênica do POMC foi consideravelmente reduzida, explicando a falta de saciedade e a diminuição do consumo energético nessas pessoas.

2) Distrofia Retiniana: doença degenerativa não inflamatória da retina que acarreta a perda progressiva de visão. Inicialmente, a visão noturna é a mais afetada, caracterizando a cegueira noturna. Em seguida, o quadro clínico se agrava com perda de visão periférica. Por fim, perde-se também a visão central. A evolução dessa doença é decorrente da inativação de pelo menos um dos genes BBS, o que causa a inibição do complexo BBSome (e, por consequência, o IFT é afetado). Isso, por sua vez, impede o correto endereçamento da rodopsina na célula, causando a apoptose dos fotorreceptores, com conseqüente degeneração da retina. Além disso, a inativação desses genes pode levar a defeitos na transmissão da informação sensorial dos fotorreceptores aos neurônios secundários.

3) Polidactilia: acréscimo do número de dedos das mãos ou dos pés. Sua presença em indivíduos com BBS está relacionada à desregulação da via de sinalização celular Hh (Hedgehog) no período embrionário. Sabe-se que quanto maior a concentração de proteínas SHh (sonic hedgehog) maior será a probabilidade de polidactilia no local.
4) Problemas Renais: os problemas renais mais freqüentes são rins com dimensões reduzidas e a presença de cistos corticais ou medulares. Os sintomas mais simples manifestados por problemas renais são a poliúria e a polidipsia. Esses problemas renais são decorrentes da desregulação da via de sinalização Wnt. Sabe-se que quanto maior a atuação da sinalização canônica maior será a probabilidade de formação de cistos renais.

5) Hipogonadismo: atrofia do sistema reprodutivo, caracterizada pelo micropênis e diminuição do volume dos testículos no sexo masculino, e pela menarca tardia, dentre outros acometimentos, no sexo feminino.

6) Desordens Neurológicas: as principais ocorrências são caracterizadas pela dificuldade em se sociabilizar (alguns médicos consideram como uma forma branda de autismo), perturbações na fala, depressão, imaturidade emocional, transtornos obsessivos compulsivos e dificuldade de aprendizado. Todas essas desordens neurológicas são oriundas da má formação dos cílios primários do SNC, que recebem e reconfiguram sinais formadores de neurônios, esculpem o plano corporal e formam, em última análise, o próprio cérebro. Obs.: apenas um único cílio de cada célula é responsável por essa recepção e reconfiguração dos sinais formadores de neurônios.

Referências

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