Razão eudísmica
A razão eudísmica ou proporção eudísmica é a diferença da atividade farmacológica entre os dois enantiômeros de uma droga, tanto in vitro como in vivo. Na maioria dos casos em que um composto quiral é biologicamente ativo, um enantiômero é mais ativo que o outro, de modo que a proporção eudismica é um indicador de enantiosseletividade e de potência farmacológica entre os enântiomêros. Uma razão eudísmica de significância estatística menor que 1 representa que os enântiomeros são diferentes em atividade farmacólogica.
Terminologia
editarDois termos utilizados para comparar a diferença entre a ação farmacológica de cada droga são eutômero, que é o enantiômero quiral com a atividade desejada (princípio ativo),[1] e distômero que, por outro lado, é o enantiômero que pode ter bioatividade indesejada ou, ainda, diminuir o potencial de ação da droga ou apresentar efeito bioinerte.[2] Uma mistura racêmica é uma mistura contendo porporções iguais de ambos os enantiômeros, e sua fabricação costuma ser mais fácil do que em formulações enantiopuras.
Em algumas drogas, às vezes apenas um dos enantiômeros contém toda a bioatividade desejada, enquanto o distômero é muitas vezes menos ativo, não tem atividade desejável ou pode até ser tóxico.[3] Em alguns casos, a razão eudísmica pode tornar ineficaz a droga, de modo que a separação destes dois enantiômeros, em vez de fabricá-lo como um produto racêmico, é desejável. Também é possível que o distômero não seja simplesmente completamente inativo, mas atue antagonize os efeitos do eutômero. Existem alguns exemplos de drogas quirais em que ambos os enantiômeros contribuem, de maneiras diferentes, para o efeito geral desejado. Uma situação interessante é aquela em que o distômero antagoniza um efeito colateral do eutômero para a ação desejada, ação mutalmente benéfica do ponto de vista terapêutico. Isso é demonstrado de forma convincente pelo diurético indacrinona [en][4]
Nesse fármaco, o isômero (R)-(+), seu eutômero, é responsável pela ação diurética e pela retenção indesejada de ácido úrico, efeito colateral comum a muitos diuréticos. O isômero (S)-(-), o disômero, atua como um agente uricossúrico (aumentando a produção de urina) e, assim, antagoniza o efeito colateral causado pelo isômero (R). Por isso, é preferível que o fármaco seja disponibilizado como racemato (mistura racêmica de proporção 1:1 para ambos os enantiômeros), uma vez que os enantiômeros se complementam. No entanto, para uma ação ideal, a proporção de eutômero para distômero deve ser avaliada; no caso da indacrinona, ela é estabelecda como 9:1 (1 parte de distômero para 9 partes de eutômero).[5][6][7][8] Este é um caso clássico de uma droga que é preferível em sua forma não racêmica. Alternativamente, é possível que após o metabolismo, o distômero seja convertido, ao menos em parte, no eutômero.
Cálculo
editarUma maneira de calcular a razão eudísmica é através da razão entre EC50 e/ou IC50 do eutômero pela mesma medida do distômero de uma droga em forma de racemato.[9][10]
Exemplos
editar- Citalopram é um exemplo de droga cujo distômero reduz a atividade do eutômero, e foram tomadas medidas para separar o enantiômero mais fraco, tornando maior sua estereosseletividade (escitalopram)
- A talidomida é uma droga cujos dois enantiômeros causam efeitos opostos um ao outro
- O metorfano é outra droga cujos dois enantiômeros possuem perfis de ligação muito diferentes, sendo o enantiômero L um opioide com propriedades analgésicas potentes, e o enantiômero D um supressor de tosse de venda livre, comumente usado que atua como um antagonista de NMDA, mas que quase não possui ação opioide. atividade.
- Os aminoácidos também podem ser avaliados por meio do cálculo da razão eudísmica. Quase todos os aminoácidos do corpo humano são chamados de aminoácidos "L"; apesar de ser quiral, o corpo quase exclusivamente cria e utiliza aminoácidos desta forma. D aminoácidos, os enantiômeros - ou "imagens especulares" - dos aminoácidos no corpo humano não podem ser incorporados às proteínas. D-aspartato e D-serina, por outro lado, atuam de forma diferente, uma vez que não se incorporam em proteínas, mas atuam individualmente como moléculas sinalizadoras. Ainda assim, os mamíferos podem metabolizar uma quantidade significativa de aminoácidos D oxidando-os em α-cetoácidos (a maioria dos quais não são quirais) e, em seguida, as transaminases podem criar aminoácidos L. Alguns alimentos comuns contêm misturas quase racêmicas de aminoácidos.
Ver também
editarReferências
- ↑ Wermuth CG, Ganellin CR, Lindber P, Mitscher LA (1998). «Glossary of Terms used in Medicinal Chemistry (IUPAC Recommendations 1998)». Pure Appl. Chem. 70 (5): 1129–1143. doi:10.1351/pac199870051129
- ↑ Stereochemie und Arzneistoffe. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. 1998. pp. 80–82. ISBN 3-8047-1485-4
- ↑ Ariëns EJ (1984). «Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology». European Journal of Clinical Pharmacology. 26 (6): 663–8. PMID 6092093. doi:10.1007/bf00541922
- ↑ Drayer, Dennis E (1986). «Pharmacodynamic and pharmacokinetic differences between drug enantiomers in humans: An overview». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 40 (2): 125–133. ISSN 0009-9236. doi:10.1038/clpt.1986.150
- ↑ Tobert, J A; Cirillo, V J; Hitzenberger, G; James, I; Pryor, J; Cook, T; Buntinx, A; Holmes, I B; Lutterbeck, P M (1981). «Enhancement of uricosuric properties of indacrinone by manipulation of the enantiomer ratio». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 29 (3): 344–350. ISSN 0009-9236. doi:10.1038/clpt.1981.47
- ↑ Ariëns, Everardus J. (1986). «Stereochemistry: A source of problems in medicinal chemistry». Medicinal Research Reviews. 6 (4): 451–466. ISSN 0198-6325. doi:10.1002/med.2610060404
- ↑ «Stereoselectivity of pesticides: Biological and chemical problems edited by E.J. Ariëns, J. J. S. van Rensen and W. Welling. Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1988, pp. 544, US$ 171.00m». European Journal of Medicinal Chemistry. 23 (5). 491 páginas. 1988. ISSN 0223-5234. doi:10.1016/0223-5234(88)90153-5
- ↑ Williams, Kenneth M. (1991), «Molecular Asymmetry and Its Pharmacological Consequences», ISBN 978-0-12-032922-9, Elsevier, Advances in Pharmacology: 57–135, consultado em 15 de maio de 2021
- ↑ Lehmann FP (fevereiro de 1978). «Stereoselectivity and affinity in molecular pharmacology. III. Structural aspects in the mode of action of natural and synthetic auxins». Chemico-Biological Interactions. 20 (2): 239–49. PMID 647843. doi:10.1016/0009-2797(78)90057-1
- ↑ Ariëns EJ (1991). «Racemic therapeutics--ethical and regulatory aspects». European Journal of Clinical Pharmacology. 41 (2): 89–93. PMID 1743252. doi:10.1007/BF00265897
